30. Выключатель без пружины

В Институте Пастера в Париже Андре Львов вместе с Луизой Гутман растил бактерий поодиночке. Микроманипулятором он сажал одну клетку крупной почвенной бациллы в каплю свежего бульона, следил за ней в микроскоп, ждал, пока она разделится, и рассаживал дочерей по новым каплям. Каждая такая клетка несла в себе вирус бактерий, фаг. Но линия прошла девятнадцать делений подряд, и ни в одну каплю не вышло ни одного фага. Лишь изредка какая-нибудь из рассаженных клеток вдруг лопалась, и тогда её капля наполнялась новыми вирусами.

Девятнадцать поколений у людей — около пятисот лет, от Ивана Грозного до сегодняшнего дня, и всё это время семья носит в себе чужака, ни разу его не выпустив. Львов понял, что бактерия передаёт детям не сам вирус, а его спящую запись, и назвал её профагом. В 1950 году он с Луи Симиновичем и Нильсом Кьельдгором посветил на культуру ультрафиолетом. Лопнула почти каждая клетка. Состояние, которое держалось поколениями и срывалось у единиц, переключилось у всех разом.

Лизат из прошлой главы показал, что жизнь держится на организации, а не на составе. Бактерии Львова показывают больше: у спящей бактерии и у той, что вот-вот лопнет, один и тот же набор генов, а режимы разные, и режим переходит по наследству. Собран этот уровень из генов и белков-регуляторов. Регулятор садится на ДНК рядом с геном и либо включает его, либо не даёт его читать, а сам закодирован другим геном. Так гены управляют друг другом, и главного среди них нет.

Устройство спячки разобрали позже на другом фаге, лямбде, которого Эстер Ледерберг нашла в кишечной палочке. Главных генов там два. Белок первого сидит на ДНК вируса и глушит гены размножения, в том числе ген соперника. Белок соперника глушит первый. Если работает один, другой молчит и помешать ему не может. Промежуточного положения нет, потому что белки садятся на ДНК не поодиночке, а парами, и пары сцепляются друг с другом, так что ответ выходит резким. Без этого оба гена сошлись бы посередине и работали бы вполсилы.

Выключатель в стене держит пружина, а переводит рука. Этот не держит никто: он держит себя сам, и при делении каждая дочь получает достаточно белка-глушителя, чтобы остаться в том же положении. Ультрафиолет портит ДНК бактерии, её ремонтный белок заставляет глушитель разрезать самого себя, соперник берёт верх, и фаг просыпается. Если отнять у бактерии этот ремонтный белок, спящий фаг срывается сам по себе реже, чем в генах случаются опечатки. Сцепка из белков оказывается надёжнее буквенной записи, на которой она стоит.

Франсуа Жакоб, работавший у Львова, и Жак Моно, который изучал, как кишечная палочка принимается за молочный сахар, в 1961 году свели спячку вируса и аппетит бактерии к одной логике. Отдельный ген делает глушитель, репрессор, который садится на ДНК рядом с другими генами и не даёт их читать, а сигнал снимает его. У фага сигналом служит беда, у фермента — молочный сахар, а рычаг один и тот же. Сам репрессор тогда был догадкой: в пробирке его выделили лишь пять-шесть лет спустя, и он оказался белком. В 1965 году Нобелевскую премию получили трое: Жакоб, Моно и Львов.

Лактозная схема устроена иначе, но итог у неё похожий. Включённая клетка строит насос, который закачивает внутрь ещё больше включающего вещества, и оно держит её включённой. В 1957 году Новик и Вайнер добавили к кишечным палочкам немного похожего на сахар вещества, которое включает гены, но не съедается. Колба одна, среда одна, гены одни. А клетки разделились на тех, кто работает на полную, и тех, кто не работает совсем, и дети включённых оставались включёнными.

Почти полвека спустя Озбудак с коллегами встроили в эту схему светящийся белок и увидели, что одни клетки горят, а соседние темны. Включённая гаснет, только когда включающего вещества становится гораздо меньше, чем понадобилось выключенной, чтобы загореться: ответ клетки зависит от её прошлого. Глушителей лактозных генов в клетке всего около десятка, десяток сторожей у одной двери. При делении одной из дочерей может достаться на пару сторожей меньше, и поэтому, куда свернёт отдельная клетка, решает случай.

Состояния «спящий вирус» нет ни у одного гена. Ген-глушитель у спящей и у проснувшейся бактерии один и тот же. Состояние есть у схемы связей, и в 2000 году это показали сборкой. Гарднер, Кантор и Коллинз поставили в кишечную палочку два гена, глушащих друг друга: короткий импульс перебрасывал клетки в другое положение, и оно держалось, когда импульс убирали. В том же номере журнала Эловиц и Лейблер соединили три гена по кругу, каждый глушит следующий, и клетки стали светиться и гаснуть с периодом в несколько часов, как химические часы Белоусова в колбе. Детали почти те же. Защёлку от маятника отличает только то, кто на кого давит.

Джон Гёрдон в 1962 году пересадил ядро из клетки кишечника головастика в яйцеклетку, чьё собственное ядро убили. Немногие такие яйцеклетки дали головастиков, и некоторые из них выросли во взрослых лягушек. Значит, все гены целой лягушки лежали в клетке кишки на месте. Клетка становится кишечной, кожной или мышечной не потому, что у неё другие гены, а потому, что включены другие. Примерно каждый двенадцатый ген человека занят только тем, что включает и выключает остальные.

Конрад Уоддингтон нарисовал развитие как шарик, который катится с горы по ветвящимся долинам и останавливается на дне одной из них. Клетка кожи остаётся кожей не потому, что ей каждую секунду напоминают, а потому, что её сеть генов лежит в своей долине, и вытащить её оттуда можно, только подняв на гребень. В 2006 году Синъя Яманака и Кадзутоси Такахаси нашли четыре регулятора, которые поднимают клетку соединительной ткани мыши почти на вершину: оттуда она снова может скатиться в любую долину тела, кроме плаценты. Нобелевскую премию Яманака разделил с Гёрдоном, через полвека после опыта с лягушкой. Сколько клеточной памяти держит сама сеть, пока не договорились: у клеток с ядром, как наши, её держат ещё и химические пометки на упаковке ДНК, и доля каждого механизма зависит от типа клеток.

Из этой схемы растут четыре ветви. Регуляторы, которые слушают химический сигнал соседей, позволят колонии бактерий переключаться разом, когда её становится много. У сложной клетки, клетки с ядром, поверх сети встанет второй, химический замок из тех самых пометок. У многоклеточных клетки-клоны с одинаковыми генами разойдутся по разным режимам и поделят работу. А в организме клетки с одной и той же ДНК скатятся в сотни долин, и каждая долина станет своим типом клеток.

Остаётся сам пассажир из капель Львова. Выключатель у него свой, но больше своего почти ничего нет: чтобы проснуться и выйти наружу толпой копий, ему нужны чужие рибосомы, чужая энергия и чужая клетка, которую потом придётся разорвать.